簡介

在考慮冷凍干燥的制藥應用時，最關心的是能否生產出具有所需關鍵質量屬性的一致性產品。為了做到這一點，必須確保工藝的一致性。一種常見的和預期的方法是對冷凍干燥工藝進行工藝驗證(PQ)。在進行產品特定PQ之前，凍干機的性能應在工廠進行驗證，在現場安裝后作為調試的一部分，然后再次進行操作驗證 (OQ)。研究應確保關鍵工藝參數在規定的允許范圍內正常運行。除了測試凍干機的獨立和可控變量，包括擱板入口溫度、腔室壓力和時間外，還可以評估直接影響產品均勻性的某些因變量。其中一項重要的測量是擱板溫度均勻性，有時稱為擱板溫度分布驗證。

產品溫度是確認凍干工藝的標準，但結合產品溫度了解擱板溫度也有很多好處的。擱板溫度控制是一個主要的工藝參數和對產品質量有直接影響的關鍵系統功能。確保凍干機擱板上的溫度分布均勻，確保所有產品的干燥速率一致。因此，調整樣品的熱輸入以確保整個循環過程中的安全和*佳工藝溫度至關重要。

挑戰

在凍干機運行期間測量表面溫度是一項挑戰，溫度測量設備可以分為兩類：直接測量和間接測量。直接測量是將溫度傳感器（通常是熱電偶）直接固定到擱板表面的裝置。通常使用膠帶和膠水將熱電偶的端部固定在擱板上。然而，這會導致擱板表面發粘，并且之后的清潔費時費力。間接測量是將溫度傳感器嵌入擱板表面的導熱材料中的裝置如等溫塊，因此它必須是非導電的、非自熱的并且能夠維持高真空至環境壓力以及-60 ℃ 至 +60℃的工藝條件。凍干機中擱板之間的有限空間會使等溫塊難以放置在正確的位置，這對于自制笨重的解決方案來說是一個挑戰。

 另外，因為高真空導致熱阻，大部分能量是通過輻射傳遞的，這使得傳統的接觸傳感器的使用成為問題，除非它們是為這個目的設計的。測量溫度的精度也是一個挑戰，測量的是真實的擱板溫度，還是相對（和可重現）的溫度，如果擱板的溫度分布驗證依賴于相對溫度，則可能導致更長的工藝時間或批次損失。

測量方法

市場需要一種易于操作的等溫塊，以消除自制的解決方案。虹科TrackSense LyoPro是初創的可以同時驗證擱板和西林瓶內產品溫度的凍干專用無線溫度驗證系統，且對制品溫度不會帶來額外的影響，匹配所有規格的西林瓶，特別適合自動加料凍干機的溫度驗證，測量的溫度可以實時傳輸，隨時了解整個凍干過程。所有LyoPro系統包括無線LyoPro數據記錄儀，10孔讀數臺和一個接入點用于實時數據傳輸。LyoPro凍干專用無線溫度驗證系統設計用于自動化。添加LyoPro是在西林瓶加工、清洗、除熱原、灌裝并最終加載至冷凍干燥裝置后的最后一步。搭配虹科Ellab LyoPuck等溫塊，專為測量擱板溫度而設計。只需將LyoPro數據記錄儀連接到等溫塊上，再將將熱電偶傳感器插入設備的底部，確保測量端部緊貼相關擱板。

• 超薄可更換熱電偶傳感器

• 實時在線溫度數據顯示和存儲

• 易于重復，以實現一致和準確的測量

• 消除了笨重的和自制的替代品

• 在環境條件下以及在真空環境下都能提供出色的性能

• 等溫塊由PEEK材料和316L不銹鋼制成

基于ISO 13408-3和虹科Ellab的建議

·每個擱板應該有5個測量點，每個角落一個，中間一個

·測量需在所有擱板上進行，以便測量實際情況，全面評估整個負載的安全裕度

·擱板間的最大變化: +/- 0.5°C (或根據制造商的規范)

·擱板內的最大變化 : +/-2°C（或根據制造商的規范）

·測量應在滿載和空載的擱板上進行，因為這兩種情況都能提供擱板配置在有負載和無負載情況下如何執行的重要信息

·擱板/產品溫度應以盡可能高的精度測量。這對促進產品達到*佳溫度以實現快速升華至關重要，同時也能確保批次的安全性

·測量時，在冷卻階段的溫度期間，腔室應處于環境壓力下，而在加熱階段的溫度期間，應處于真空狀態。這是為了準確反映凍干機在實際使用中的情況

正確完成擱板溫度分布驗證——示例

對于一家將西林瓶中的產品凍干的制藥公司：

• 有10個擱板的凍干機

• 陷縮溫度為 -15°C

• 二次干燥期間允許的最高擱板溫度為 +35°C

擱板分布驗證步驟如下所示：

• 50個記錄儀（10 x 5）測量所有4個角落和所有10個擱板中心的擱板溫度在+25°C（環境）、0°C和-20°C

溫度，在大氣壓（環境）壓力下

•50個記錄儀（10 x 5）測量所有4個角落和所有10個擱板中心的擱板溫度在-20°C、0°C、+20°C和+40°C溫度，在真空環境下

•將計算每種溫度（總共7項研究）下每個擱板（內部）和擱板（之間）的溫度變化（梯度曲線），并將數據與制造商規范進行比較，以確定合格或不合格